Điều hòa gen là gì? Các nghiên cứu khoa học về Điều hòa gen

Điều hòa gen là tập hợp cơ chế kiểm soát biểu hiện gen ở các cấp độ từ phiên mã đến sau dịch mã, đảm bảo tế bào đáp ứng chính xác tín hiệu sinh học. Quá trình này điều phối sản xuất protein, tạo đa dạng tế bào và duy trì cân bằng nội môi, đồng thời bảo vệ tế bào khỏi biểu hiện gen quá mức.

Định nghĩa điều hòa gen

Điều hòa gen là tập hợp các cơ chế sinh học cho phép kiểm soát mức độ biểu hiện các gen đích ở nhiều cấp độ, từ phiên mã (transcription) đến sau dịch mã (post‐translation). Mục tiêu của điều hòa gen là đảm bảo tế bào đáp ứng chính xác các tín hiệu nội sinh và ngoại sinh, từ đó duy trì cân bằng nội môi (homeostasis), biệt hóa tế bào và thích nghi với môi trường.

Quá trình điều hòa gen không chỉ bảo vệ tế bào khỏi biểu hiện quá mức của protein gây độc mà còn tạo ra sự đa dạng biểu hiện gen giữa các loại tế bào khác nhau. Nồng độ và thời gian biểu hiện protein được điều phối thông qua các yếu tố phiên mã, yếu tố phiên mã phụ trợ, các RNA điều hòa và các dấu hiệu biểu sinh (epigenetic marks).

Khả năng điều hòa gen còn quyết định tính đặc hiệu mô và giai đoạn phát triển trong cơ thể đa bào. Khi cơ chế này gặp sai sót, có thể dẫn đến các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư, rối loạn phát triển hoặc bệnh chuyển hóa.

Cơ chế điều hòa ở mức phiên mã

Cơ chế điều hòa phiên mã bắt đầu từ sự gắn kết của RNA polymerase II và các yếu tố phiên mã chính vào vùng promoter của gen. Sự tương tác này bị ảnh hưởng bởi cấu trúc chromatin: nucleosome có thể che phủ promoter và ngăn cản bộ máy phiên mã tiếp cận DNA.

Chromatin remodeling complexes như SWI/SNF, ISWI hoặc CHD sử dụng năng lượng ATP để thay đổi vị trí nucleosome, mở hoặc đóng vùng DNA điều hòa. Quá trình mở chromatin tạo điều kiện cho yếu tố phiên mã và RNA polymerase dễ dàng tiếp cận promoter, tăng cường phiên mã gen mục tiêu [Nature Rev. Genet.].

Một số gen có promoter “constitutive” luôn ở trạng thái mở, trong khi các enhancer cần phải kích hoạt qua tương tác ba chiều giữa enhancer và promoter, thường tạo nên phức hợp enhanceosome chứa nhiều yếu tố phiên mã và co‐activator để điều phối phiên mã.

Yếu tố phiên mã và phần tử cis

Yếu tố phiên mã (transcription factors) là protein có khả năng nhận diện và gắn vào các trình tự DNA đặc hiệu (cis-elements) như promoter, enhancer, silencer và insulator. Chúng có vai trò chính trong việc điều phối hoạt động của RNA polymerase và xác định thời điểm cũng như mức độ phiên mã gen.

  • Promoter: vùng DNA nằm ngay trước start codon, chứa TATA box và các yếu tố gắn RNA polymerase II.
  • Enhancer/Silencer: nằm cách xa promoter hàng kilobase, tương tác qua cuộn xoắn DNA để tăng hoặc ức chế phiên mã.
  • Insulator: ngăn cách enhancer với promoter không mong muốn, duy trì tính đặc hiệu của tương tác enhancer–promoter.

Cơ chế hoạt động của mỗi yếu tố phiên mã thường bao gồm hai miền: miền nhận diện DNA (DNA-binding domain) và miền điều hòa phiên mã (transactivation/repression domain), giúp tạo ra sự linh hoạt trong mạng lưới điều hòa gen [Nat. Rev. Genet.].

Điều hòa biểu sinh (epigenetic)

Điều hòa biểu sinh đề cập đến các biến đổi hóa học trên DNA và histone không làm thay đổi trình tự nucleotide nhưng ảnh hưởng đến cấu trúc chromatin và khả năng biểu hiện gen. Các dấu hiệu này bao gồm methyl hóa DNA, acetyl hóa/methyl hóa histone và cấu trúc nucleosome [Cell].

Các enzyme “writers” như DNMTs (DNA methyltransferases) và HATs (histone acetyltransferases) thêm nhóm methyl hoặc acetyl, còn “erasers” như HDACs (histone deacetylases) và TETs (ten‐eleven translocation enzymes) loại bỏ các dấu hiệu này. “Readers” như bromodomain và chromodomain nhận diện dấu hiệu và thu hút phức hợp điều hòa đến locus mục tiêu.

Dấu hiệu biểu sinh Enzyme thêm (Writer) Enzyme loại bỏ (Eraser) Ảnh hưởng chức năng
DNA methylation (5mC) DNMT1, DNMT3A/B TET1/2/3 Ức chế phiên mã, đóng chromatin
H3K27ac p300/CBP HDAC1/2 Kích hoạt enhancer, mở chromatin
H3K9me3 SUV39H1/2 JMJD2 family Hình thành heterochromatin, ức chế

Các dấu hiệu epigenetic có thể di truyền qua phân bào nhưng không làm thay đổi mã di truyền DNA, tạo nền tảng cho sự “ghi nhớ” trải nghiệm tế bào và chuyên biệt hóa mô. Sự bất cân bằng trong điều hòa biểu sinh liên quan đến ung thư, rối loạn thần kinh và các bệnh mạn tính khác.

Điều hòa sau phiên mã

Điều hòa sau phiên mã bao gồm các quá trình biến đổi mRNA sau khi thoát khỏi nhân, trước khi được dịch mã thành protein. Splicing thay đổi bộ exon–intron, cho phép tạo đa dạng isoform từ cùng một tiền mRNA; cơ chế splicing có thể điều khiển qua spliceosome và các yếu tố điều chỉnh như SR proteins và hnRNPs.

Polyadenylation ở đầu 3′ của mRNA tạo đuôi poly-A bảo vệ mRNA khỏi phân hủy exonuclease và hỗ trợ vận chuyển ra ngoài nhân. Số lượng và vị trí poly-A site được lựa chọn có thể ảnh hưởng đến ổn định và khả năng phiên mã ngược của mRNA.

Độ bền mRNA còn chịu sự điều khiển của exosome và RISC (RNA-induced silencing complex). Exosome phân hủy mRNA bất thường; RISC, với thành phần chính là Argonaute, gắn với siRNA/miRNA để cắt hoặc ức chế dịch mã mRNA mục tiêu, điều chỉnh nhanh chóng nồng độ protein trong tế bào.

RNA điều hòa (Regulatory RNAs)

RNA điều hòa bao gồm nhiều loại phân tử không mã hóa (non-coding RNA) có vai trò kiểm soát biểu hiện gen ở mức hậu phiên mã và biểu sinh. Các loại RNA điều hòa chính gồm miRNA, siRNA và lncRNA, mỗi loại có chức năng và cơ chế hoạt động đặc thù.

  • miRNA: dài ~22 nucleotide, gắn bán cặp với vùng 3′ UTR của mRNA mục tiêu, dẫn đến ức chế dịch mã hoặc phân hủy mRNA thông qua RISC [Cell].
  • siRNA: tương tác hoàn toàn với mRNA mục tiêu, kích hoạt RNA interference, thường được ứng dụng trong nghiên cứu knockdown gen và liệu pháp chống virus.
  • lncRNA: dài >200 nucleotide, tham gia điều phối cấu trúc chromatin, tương tác với protein điều hòa và làm nền cho phức hợp điều hòa enhancer–promoter, góp phần định vị cụm điều hòa gen [Nat. Rev. Genet.].

Mạng lưới điều hòa gen và vòng hồi tiếp

Mạng lưới điều hòa gen là tập hợp phức tạp các mối quan hệ tương tác giữa yếu tố phiên mã, RNA điều hòa và tín hiệu ngoại bào. Vòng hồi tiếp dương giúp duy trì trạng thái ổn định, trong khi vòng hồi tiếp âm tạo khả năng điều chỉnh nhanh phản ứng tế bào.

  1. Vòng hồi tiếp dương Myc–E2F: Myc kích hoạt E2F, E2F gia tăng phiên mã Myc và cyclin, thúc đẩy chu kỳ tế bào.
  2. Vòng hồi tiếp âm p53–Mdm2: p53 kích thích phiên mã Mdm2, Mdm2 ubiquitin hóa p53 để phân hủy, giữ cân bằng giữa phản ứng stress và hồi phục tế bào.

Các mô hình toán học và mạng đồ thị được sử dụng để phân tích tính ổn định, phát hiện điểm tới hạn và dự đoán hành vi hệ thống dưới các điều kiện kích thích khác nhau.

Phương pháp phân tích điều hòa gen

ChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation sequencing) xác định vùng gắn của transcription factors hoặc dấu hiệu histone trên quy mô toàn genome, giúp xây dựng bản đồ enhancer, promoter và insulator [Nature].

RNA-seq định lượng toàn bộ transcriptome, cho phép phân tích sự khác biệt biểu hiện gen, isoform và phát hiện RNA điều hòa mới. Kỹ thuật này kết hợp giải trình tự thế hệ mới (NGS) và phân tích bioinformatics để đánh giá mức độ biểu hiện và splicing variants.

ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin) đánh giá độ mở chromatin, xác định nhanh các vùng điều hòa hoạt động. Kết hợp Hi-C hoặc Capture-C cho phép khảo sát tương tác ba chiều enhancer–promoter, truy nguyên mạng điều hòa gen.

Ứng dụng trong y sinh và công nghệ sinh học

Điều hòa gen là nền tảng cho liệu pháp gen và chỉnh sửa genome. CRISPR-Cas9 được sử dụng để nhắm chính xác enhancer hoặc promoter, điều chỉnh biểu hiện gen mục tiêu; ví dụ chỉnh sửa enhancer của locus BCL11A giảm globin γ để điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng [NEJM].

Sản xuất protein tái tổ hợp trong vi sinh vật công nghiệp dựa trên thiết kế promoter và yếu tố phiên mã tổng hợp để tối ưu năng suất. Ví dụ promoter mạnh pTac hoặc pT7 trong E. coli giúp biểu hiện enzyme, kháng nguyên vaccine.

Trong chẩn đoán ung thư, mẫu dịch tủy hoặc máu ngoại vi được phân tích biểu hiện miRNA đặc hiệu hoặc dấu hiệu epigenetic cho phép phát hiện sớm và theo dõi đáp ứng điều trị. Nền tảng này đang được phát triển thành test lâm sàng thương mại.

Tài liệu tham khảo

  • ENCODE Project Consortium. “An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome.” Nature 489, 57–74 (2012). doi:10.1038/nature11247
  • Spitz, F.; Furlong, E. E. “Transcription factors: from enhancer binding to developmental control.” Nat. Rev. Genet. 13, 613–626 (2012). doi:10.1038/nrg3258
  • Allis, C. D.; Jenuwein, T. “The molecular hallmarks of epigenetic control.” Nat. Rev. Genet. 17, 487–500 (2016). doi:10.1038/nrg.2016.117
  • Bartel, D. P. “Metazoan MicroRNAs.” Cell 173, 20–51 (2018). doi:10.1016/j.cell.2018.03.006
  • Doudna, J. A.; Charpentier, E. “The new frontier of genome engineering with CRISPR-Cas9.” Science 346, 1258096 (2014). doi:10.1126/science.1258096

Các bài báo, nghiên cứu, công bố khoa học về chủ đề điều hòa gen:

Cải Tiến Ước Tính Tiếp Tuyến Trong Phương Pháp Băng Đàn Hồi Điều Chỉnh Để Tìm Đường Dẫn Năng lượng Tối Thiểu và Điểm Yên Ngựa Dịch bởi AI
Journal of Chemical Physics - Tập 113 Số 22 - Trang 9978-9985 - 2000
Chúng tôi trình bày một cách cải thiện ước tính tiếp tuyến nội bộ trong phương pháp băng đàn hồi điều chỉnh nhằm tìm kiếm đường dẫn năng lượng tối thiểu. Trong các hệ thống mà lực dọc theo đường dẫn năng lượng tối thiểu là lớn so với lực phục hồi vuông góc với đường dẫn và khi nhiều hình ảnh của hệ thống được bao gồm trong băng đàn hồi, các nếp gấp có thể phát triển và ngăn cản băng hội tụ...... hiện toàn bộ
#băng đàn hồi điều chỉnh #ước tính tiếp tuyến cải tiến #đường dẫn năng lượng tối thiểu #điểm yên ngựa #phương pháp dimer #hóa lý bề mặt #lý thuyết hàm mật độ #cơ chế khuếch tán trao đổi #addimer nhôm #hấp phụ phân ly
Liên Hệ Giữa Các Đặc Điểm Liên Quan Đến Lo Âu Với Đa Hình Trong Vùng Điều Hòa Của Gen Vận Chuyển Serotonin Dịch bởi AI
American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 274 Số 5292 - Trang 1527-1531 - 1996
Việc hấp thu serotonin (5-hydroxytryptamine hay 5-HT) được hỗ trợ bởi chất vận chuyển đã được cho thấy có liên quan đến lo âu ở người và các mô hình động vật, và là nơi tác động của các loại thuốc chống trầm cảm và chống lo âu phổ biến đang ức chế sự hấp thu. Quá trình phiên mã của gen vận chuyển 5-HT ở người (5-HTT) được điều chỉnh bởi một loại đa hình phổ biến ở vùng điều hòa thượng nguồ...... hiện toàn bộ
#Serotonin #Vận Chuyển Serotonin #Lo Âu #Gen Versatile #Đặc Điểm Liên Quan Đến Lo Âu #Phiên Mã Gen #Đa Hình #Nguyên Bào Lympho.
Xác định toàn diện các gen điều hòa chu kỳ tế bào của nấm men Saccharomyces cerevisiae bằng phương pháp lai ghép microarray Dịch bởi AI
Molecular Biology of the Cell - Tập 9 Số 12 - Trang 3273-3297 - 1998
Chúng tôi đã tìm cách tạo ra một danh mục đầy đủ các gen của nấm men có mức độ phiên mã thay đổi theo chu kỳ trong chu kỳ tế bào. Để đạt được mục tiêu này, chúng tôi sử dụng microarray DNA và các mẫu từ các nền nuôi cấy nấm men được đồng bộ hóa bằng ba phương pháp độc lập: dừng bằng yếu tố α, phương pháp tách lọc, và dừng đồng bộ một đột biến nhạy với nhiệt độ cdc15. Sử dụng các thuật toán...... hiện toàn bộ
#Gen chu kỳ tế bào #Saccharomyces cerevisiae #microarray #điều hòa gen #Cln3p #Clb2p #yếu tố α #phương pháp tách lọc #đột biến cdc15 #yếu tố khởi động.
Cơ chế điều hòa và các con đường tín hiệu của quá trình tự thực bào (Autophagy) Dịch bởi AI
Annual Review of Genetics - Tập 43 Số 1 - Trang 67-93 - 2009
Tự thực bào (autophagy) là quá trình tự phá hủy các thành phần tế bào, trong đó các tự bào quan màng đôi thu gom các bào quan hoặc phần tế bào chất và hợp nhất với lysosome hoặc vacuole để phân giải bởi các hydrolase hiện diện. Quá trình tự thực bào được kích thích trong phản ứng với các loại căng thẳng bên ngoài hoặc bên trong tế bào và các tín hiệu như đói, thiếu yếu tố tăng trưởng, căn...... hiện toàn bộ
#tự thực bào #cơ chế điều hòa #con đường tín hiệu #bệnh lý #tế bào eukaryote
MẠNG LƯỚI ĐIỀU KHIỂN TRANSCREPTIONAL TRONG CÁC PHẢN ỨNG VÀ KHẢ NĂNG THÍCH ỨNG CỦA TẾ BÀO ĐỐI VỚI CĂNG THẲNG HIẾM NƯỚC VÀ LẠNH Dịch bởi AI
Annual Review of Plant Biology - Tập 57 Số 1 - Trang 781-803 - 2006
Sự phát triển và năng suất của cây trồng bị ảnh hưởng lớn bởi các yếu tố môi trường như hạn hán, độ mặn cao và nhiệt độ thấp. Biểu hiện của nhiều loại gen được kích thích bởi các yếu tố căng thẳng này ở nhiều loại cây khác nhau. Sản phẩm của những gen này không chỉ hoạt động trong việc chống chọi với căng thẳng mà còn trong phản ứng với căng thẳng. Trong mạng lưới truyền tín hiệu từ việc ...... hiện toàn bộ
#căng thẳng hạn hán #căng thẳng lạnh #quá trình điều hòa phiên mã #cây trồng #tín hiệu căng thẳng #yếu tố phiên mã #biểu hiện gen
Sự tiết HLA-G5 từ tế bào gốc trung mô người là cần thiết để ức chế chức năng tế bào lympho T và tế bào tiêu diệt tự nhiên, đồng thời kích thích các tế bào T điều hòa CD4+CD25highFOXP3+ Dịch bởi AI
Stem Cells - Tập 26 Số 1 - Trang 212-222 - 2008
Tóm tắtCác tế bào gốc trung mô (MSCs) thu được từ tủy xương người trưởng thành là những tế bào đa năng đang được nghiên cứu sâu rộng trong y học tái sinh. Ngoài ra, MSCs còn sở hữu các đặc tính điều chỉnh miễn dịch với tiềm năng điều trị để ngăn ngừa bệnh ghép chống chủ (GvHD) trong chuyển giao tế bào huyết học đồng loại. Thực tế, MSCs có thể ức chế chức năng của t...... hiện toàn bộ
Ức chế chức năng tế bào T điều hòa CD4+25+ liên quan đến tăng cường đáp ứng miễn dịch bằng cyclophosphamide liều thấp Dịch bởi AI
Blood - Tập 105 Số 7 - Trang 2862-2868 - 2005
Tóm tắtTế bào T điều hòa (TREGs) kiểm soát các khía cạnh quan trọng của dung nạp và đóng vai trò trong việc thiếu hụt đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Cyclophosphamide (CY) là một tác nhân hóa trị liệu có tác động hai pha phụ thuộc vào liều đối với hệ miễn dịch. Mặc dù đã có nghiên cứu trước đó chỉ ra rằng CY làm giảm số lượng TREGs, cơ chế liên quan trong quá trìn...... hiện toàn bộ
#Tế bào T điều hòa #Cyclophosphamide #Hệ miễn dịch #Apoptosis #Biểu hiện gen #GITR #FoxP3 #Tăng sinh điều hòa tại chỗ #Ức chế miễn dịch #Chức năng tế bào TREGs
Estradiol và Sự Phát Triển của Não Bộ Dịch bởi AI
Physiological Reviews - Tập 88 Số 1 - Trang 91-134 - 2008
Estradiol là loại hormon steroid mạnh mẽ và phổ biến nhất thuộc nhóm estrogen. Thai nhi và trẻ sơ sinh có thể tiếp xúc với estradiol từ người mẹ, từ tuyến sinh dục của chính mình và từ sự tổng hợp tại vùng não của chúng. Các thụ thể estradiol là các yếu tố phiên mã nhân tế bào điều tiết biểu hiện gen và cũng có tác dụng tại màng tế bào, bao gồm kích hoạt các con đường truyền tín hiệu. Bộ n...... hiện toàn bộ
#Estradiol #não bộ #phát triển #estrogen #thụ thể #apoptosis #synaptogenesis #neuron #glia #điều hòa gen.
Nhóm các chức năng sinh sản của progesterone do đồng dạng Progesterone Receptor-B điều hòa Dịch bởi AI
American Association for the Advancement of Science (AAAS) - Tập 289 Số 5485 - Trang 1751-1754 - 2000
Progesterone điều hoà chức năng sinh sản qua hai thụ thể nội bào, thụ thể progesterone – A (PR-A) và thụ thể progesterone – B (PR-B), vốn phát sinh từ một gen duy nhất và hoạt động như là những chất điều chỉnh phiên mã của những gen đáp ứng progesterone. Mặc dù các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng các đồng dạng PR có thể biểu hiện hoạt động điều hành phiên mã khác nhau, ý nghĩa sinh lý c...... hiện toàn bộ
#progesterone #thụ thể progesterone #PR-A #PR-B #điều hòa phiên mã #chức năng sinh sản #gen mục tiêu đáp ứng progesterone #áo dụng trong chuột #progestin chọn lọc mô
Tạo ra các tế bào T điều hòa CD8 ở người bởi các tế bào đuôi gai plasmacytoid được kích hoạt bằng CD40 ligand Dịch bởi AI
Journal of Experimental Medicine - Tập 195 Số 6 - Trang 695-704 - 2002
Mặc dù sự ức chế miễn dịch do tế bào T CD8 trung gian đã là một hiện tượng đã được biết đến trong suốt ba thập kỷ qua, bản chất của các tế bào T ức chế CD8 sơ cấp và cơ chế tạo ra chúng vẫn còn bí ẩn. Chúng tôi đã chứng minh rằng các tế bào T CD8 chưa trưởng thành được kích thích bằng các tế bào đuôi gai plasmacytoid được kích hoạt bởi CD40 ligand (DC)2 đã phân hóa thành các tế bào T CD8 t...... hiện toàn bộ
Tổng số: 497   
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
  • 6
  • 10

Chủ đề khác

#mô hình thủy văn

Mô hình thủy văn là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

#hadron

Hadron là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

#tăng huyết áp tĩnh mạch cửa

Tăng huyết áp tĩnh mạch cửa là gì? Các nghiên cứu khoa học

#mức fermi

Mức fermi là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

#tế bào u

Tế bào u là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

#hemicellulose

Hemicellulose là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

#màng composite

Màng composite là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

#kiểm soát phản hồi

Kiểm soát phản hồi là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

#keratin

Keratin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

#sarcoma kaposi

Sarcoma kaposi là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan


Xem thêm